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全球資訊：穿越市場(chǎng)暴風(fēng)雨，重拾biotech投資信心

來源：格隆匯

6月20日，再鼎醫(yī)藥（9688.HK）舉辦投資者開放日活動(dòng)，分享有關(guān)公司管線、價(jià)值驅(qū)動(dòng)因素以及未來公司發(fā)展的最新進(jìn)展。其中，剛剛在ASCO大會(huì)上發(fā)布了三期臨床LUNAR研究數(shù)據(jù)、備受市場(chǎng)關(guān)注的腫瘤電場(chǎng)治療也作為公司重點(diǎn)管線之一進(jìn)行介紹。

6月21日，港股18A公司大都出現(xiàn)一輪下跌，中證香港創(chuàng)新藥指數(shù)剛剛創(chuàng)下2023年年內(nèi)新低，再鼎醫(yī)藥在投資人會(huì)上如何闡述公司發(fā)展前景，未來，以再鼎醫(yī)藥為代表的biotech的創(chuàng)新研發(fā)該何去何從？

臨床研究已達(dá)到主要設(shè)計(jì)終點(diǎn)


【資料圖】

此前，再鼎醫(yī)藥合作伙伴Novocure在2023 ASCO 年會(huì)以完整口頭報(bào)告(LBA)形式公布腫瘤電場(chǎng)治療用于非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)的LUNAR臨床III期研究重磅數(shù)據(jù)。總體而言，研究顯示，LUNAR研究達(dá)到主要終點(diǎn)，中位總生存期(OS)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的3個(gè)月改善。

腫瘤電場(chǎng)治療(Tumor Treating Fields，TTFields) 是一種便攜式的癌癥物理療法，通過調(diào)整到特定頻率的交變電場(chǎng)選擇性地靶向殺滅腫瘤細(xì)胞，目前已在美國、歐洲、日本和其他一些國家地區(qū)上市。

從適應(yīng)癥上來看，腫瘤電場(chǎng)治療已經(jīng)有適應(yīng)癥進(jìn)入商業(yè)化階段。2020年5月，腫瘤電場(chǎng)治療(愛普盾)免臨床直接申報(bào)，獲得中國NMPA 批準(zhǔn)用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。截至2023年3月31日，愛普盾已被列入96個(gè)省級(jí)或市級(jí)政府指導(dǎo)的區(qū)域定制商業(yè)健康保險(xiǎn)計(jì)劃（或“補(bǔ)充保險(xiǎn)計(jì)劃”）。公司通過商保等補(bǔ)充醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃提升市場(chǎng)可及性，2022年用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤電場(chǎng)治療(愛普盾)銷售收入4732萬美元，同比增長21.6%。

而此次公布的臨床數(shù)據(jù)，公司則是將目光放到患者人群更為廣闊的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域上。此次報(bào)告披露了腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于治療鉑類藥物治療失敗后的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)III期LUNAR研究結(jié)果。截止2022年12月26日，一共入組276例患者，137例接受腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療，139例接受標(biāo)準(zhǔn)治療。

從結(jié)果上來看，一方面腫瘤電場(chǎng)治療在LUNAR臨床III期數(shù)據(jù)中，中位總生存期（OS）顯著提升，有效性得以驗(yàn)證。

根據(jù)公司公告顯示，腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 的LUNAR 臨床研究取得積極陽性結(jié)果。在隨機(jī)分組的患者中89%的患者此前接受過一種系統(tǒng)性治療，31%接受過ICI治療，結(jié)果顯示：

隨機(jī)接受腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者(n=137)的中位OS為13.2月，而僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者(n=139)為9.9個(gè)月，OS的延長達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并具有臨床意義的改善。

隨機(jī)接受腫瘤電場(chǎng)治療和醫(yī)生選擇的ICI（免疫檢查點(diǎn)抑制劑）的患者(n=66)的中位OS為18.5個(gè)月，而僅接受ICI治療的患者的中位OS為10.8月(n=68: HR=0.63:P=0.03)。隨機(jī)接受腫瘤電場(chǎng)治療和多西他賽(n=71)治療患者的中位OS為11.1個(gè)月，而單獨(dú)接受多西他賽治療的患者(n=71)為8.7個(gè)月。在細(xì)分亞組中也證明腫瘤電場(chǎng)治療對(duì)于OS產(chǎn)生巨大獲益，擁有積極生存趨勢(shì)。

接受腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的一年生存率為53%，而僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者為 42%(P=0.04)。接受腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者三年生存率提高了近三倍，達(dá)到 18%，而僅接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者為 7%(P=0.015)，具有里程碑意義。接受腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療的患者的中位無進(jìn)展生存期(PFS)為4.8個(gè)月，而單獨(dú)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者為4.1個(gè)月。

另一方面，腫瘤電場(chǎng)治療在LUNAR臨床III期數(shù)據(jù)中安全性較好，未增加系統(tǒng)性毒性,3級(jí) (無4級(jí)或5級(jí)) 設(shè)備相關(guān)不良事件發(fā)生率較低。

市場(chǎng)為何悲觀？

安全性與有效性兼有，并且還達(dá)到主要設(shè)計(jì)終點(diǎn)的一份臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但是研究公布后，Novocure和再鼎的股價(jià)均出現(xiàn)了下跌。市場(chǎng)為何展現(xiàn)出如此悲觀的情緒？筆者認(rèn)為，主要來自于兩方面，預(yù)期差以及時(shí)間差。

一方面，市場(chǎng)提前消化信息帶來的預(yù)期差影響。

早在今年1月6日，再鼎醫(yī)藥和合作伙伴Novocure就已經(jīng)釋放出相關(guān)信息，公司已經(jīng)表示LUNAR 研究達(dá)到了其主要終點(diǎn)，展示出與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)療法相比，總生存期在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著且具有臨床意義的改善。

從資本市場(chǎng)表現(xiàn)上來看，消息公布后，再鼎醫(yī)藥在美股市場(chǎng)當(dāng)天大幅上漲41.8%。雖然當(dāng)時(shí)并沒有公布臨床具體數(shù)據(jù)，但市場(chǎng)對(duì)于這種前沿的腫瘤電場(chǎng)療法充滿期待。

因此，當(dāng)ASCO年會(huì)上LUNAR研究以完整的口頭報(bào)告方式披露時(shí)，市場(chǎng)對(duì)于其期待已經(jīng)price-in，這也造就了臨床數(shù)據(jù)披露后靴子落地的情況。

另一方面，市場(chǎng)擔(dān)憂臨床研究方案中時(shí)間差帶來的影響。

從時(shí)間上來看，腫瘤電場(chǎng)治療LUNAR設(shè)計(jì)之初是在2017年，彼時(shí)非小細(xì)胞肺癌的一線臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案是放療聯(lián)合鉑類化療，所以整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)也是按照當(dāng)時(shí)的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案來進(jìn)行患者入組。

2018年，腫瘤治療的一線治療方案發(fā)生巨大變化，伴隨著PD-(L)1陸續(xù)獲批，PD-(L)1成為大適應(yīng)癥非小細(xì)胞肺癌一線臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方案選擇。

一線治療方案的變化，不僅改變了患者治療首選，同時(shí)也帶來了一系列的蝴蝶效應(yīng)。市場(chǎng)開始對(duì)于Lunar研究臨床設(shè)計(jì)時(shí)的受眾群體感到擔(dān)憂。雖然公司設(shè)計(jì)方案面向已經(jīng)接受過“一線治療”，但部分真實(shí)世界的患者已經(jīng)發(fā)生了改變。

這一問題在藥物研發(fā)的歷程上已經(jīng)多次出現(xiàn)。遺憾又無奈的是，未來可能還會(huì)多次出現(xiàn)。

站在設(shè)計(jì)試驗(yàn)的科學(xué)家角度上來看，當(dāng)時(shí)的設(shè)計(jì)方案并沒有錯(cuò)，以后來之師評(píng)判前人之過，無異于開了“上帝視角”。

從這次受到爭(zhēng)議的臨床設(shè)計(jì)層面上說，曾有分析師指出，即使在美國，由于PD-1/PD-L1表達(dá)問題，一線依然有30%以化療作為標(biāo)準(zhǔn)療法。此外，在真實(shí)世界中依舊有超過15%的患者在IO經(jīng)治后，二線繼續(xù)是使用免疫治療作為治療手段，這表明LUNAR研究的臨床設(shè)計(jì)依然是可以反映臨床實(shí)踐的，并非是臨床設(shè)計(jì)“過時(shí)”。

不可否認(rèn)的是，作為一種新型的物理治療方法，腫瘤電場(chǎng)治療的出現(xiàn)，成功促進(jìn)了多學(xué)科交叉，豐富了腫瘤的綜合治療手段。

從已經(jīng)披露的臨床數(shù)據(jù)上來看，腫瘤電場(chǎng)治療和IO聯(lián)用延長了8個(gè)月的OS，證明了對(duì)IO治療的增敏性可能，這引起了臨床專家的重視。目前，默沙東已經(jīng)開展了K藥和TTFields一線聯(lián)合治療非小的KeyNote-B36研究，也證明行業(yè)已經(jīng)對(duì)這一獨(dú)特的治療方式的重視。

作為FDA審核藥品上市的金標(biāo)準(zhǔn)之一的OS指標(biāo)，腫瘤電場(chǎng)治療在此次臨床數(shù)據(jù)中展現(xiàn)出不錯(cuò)的成績。與此同時(shí)，LUNAR研究的中期分析由于數(shù)據(jù)優(yōu)秀而被建議提前結(jié)束，也側(cè)面反映了監(jiān)管部門的肯定，腫瘤電療治療方式有望從膠質(zhì)細(xì)胞瘤向非小細(xì)胞肺癌這個(gè)大適應(yīng)癥邁出重要一步。

與此同時(shí)，在腫瘤電場(chǎng)治療上公司還在不斷向外拓展新的實(shí)體瘤領(lǐng)域適應(yīng)癥，諸如胰腺癌、卵巢癌、胃癌和肝癌等，有望惠及更多患者人群。

根據(jù)公司規(guī)劃顯示，針對(duì)NSCLC的LUNAR 臨床研究數(shù)據(jù)有望作為 2023 年下半年向 FDA 提交上市前批準(zhǔn)(PMA)的基礎(chǔ)。再鼎醫(yī)藥計(jì)劃在Novocure向FDA遞交后，向 NMPA 提交上市許可申請(qǐng)MAA。

除了LUNAR 研究外，再鼎醫(yī)藥參與了2項(xiàng) Novocure正在開展的臨床Ill期研究，包括 METIS (非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移)、PANOVA-3 (胰腺癌)。再鼎醫(yī)藥還與Novocure合作進(jìn)行了EF-31 胃癌臨床II 期研究，探索腫瘤電場(chǎng)治療在中國胃癌治療領(lǐng)域的應(yīng)用。

圖表一：未來腫瘤電場(chǎng)治療多個(gè)關(guān)鍵數(shù)據(jù)將會(huì)讀出

數(shù)據(jù)來源：Novocure官網(wǎng)，德邦證券，格隆匯整理

從長遠(yuǎn)來看，再鼎醫(yī)藥有望迎來商業(yè)兌現(xiàn)爆發(fā)期。在最新的投資日中，再鼎醫(yī)藥披露其未來五年戰(zhàn)略目標(biāo)。根據(jù)規(guī)劃，到2028年，公司將擁有超過15個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品，預(yù)計(jì)每年將遞交至少1個(gè)IND申請(qǐng)，有望成為業(yè)績?cè)鲩L的重要引擎與動(dòng)力。

在財(cái)務(wù)規(guī)劃上，公司預(yù)計(jì)2023年至2028年收入將會(huì)以超過50%年復(fù)合增長率增長，2025年底實(shí)現(xiàn)企業(yè)整體盈利，2028年將會(huì)持續(xù)擴(kuò)大營業(yè)利潤率，擁有正現(xiàn)金流，盈利能力持續(xù)增強(qiáng)。

圖表二：再鼎醫(yī)藥未來五年戰(zhàn)略目標(biāo)

Biotech，下一步在何方？

再鼎醫(yī)藥的這次股價(jià)暴跌，也只是當(dāng)前biotech企業(yè)面臨眾多困境中的一個(gè)縮影。

回顧港交所18A公司上市以來表現(xiàn)，可謂有過高光也經(jīng)歷過低谷。

港股IPO市場(chǎng)火爆之時(shí)，18A企業(yè)上市打新市場(chǎng)一簽難求，頭頂光環(huán)一路高歌。然而隨著美聯(lián)儲(chǔ)持續(xù)加息，對(duì)創(chuàng)新藥企的估值帶來全面壓制。此外全球市場(chǎng)不確定性因素加強(qiáng)，外加CDE要求創(chuàng)新藥開發(fā)要以臨床需求為導(dǎo)向，創(chuàng)新藥板塊迎來回調(diào)，一級(jí)市場(chǎng)融資開始降溫，二級(jí)市場(chǎng)也趨于冷靜狀態(tài)，創(chuàng)新藥PK進(jìn)入下半場(chǎng)。

相較于閉眼投賽道的時(shí)代，甄選個(gè)股的創(chuàng)新藥下半場(chǎng)PK，市場(chǎng)也更加關(guān)注產(chǎn)品研發(fā)是否能夠兌現(xiàn)，后續(xù)商業(yè)化的進(jìn)展情況。尤其是在市場(chǎng)信息真空期，市場(chǎng)一點(diǎn)擔(dān)憂都容易導(dǎo)致“黑天鵝”事件。

近期資本市場(chǎng)上創(chuàng)新藥企的一系列反應(yīng)，也在側(cè)面上說明了這一點(diǎn)?？祵幗苋?、康諾亞、康方生物、貝達(dá)藥業(yè)、益方生物……多個(gè)創(chuàng)新藥企都在近期遭到單日大幅殺跌。

創(chuàng)新藥市場(chǎng)的連環(huán)暴跌，也使得18A企業(yè)情緒持續(xù)跌落谷底，一絲風(fēng)吹草動(dòng)就會(huì)影響“軍心”。不少biotech因?yàn)樗幤费邪l(fā)跟不上監(jiān)管要求的節(jié)奏而帶來上市遭拒，或者臨床階段披露數(shù)據(jù)延期。當(dāng)預(yù)期延后時(shí)，公司估值大幅縮水，股價(jià)也會(huì)隨之暴跌。

如果將時(shí)間拉長來看，中國生物科技行業(yè)整體還處于發(fā)展初期，對(duì)于行業(yè)和公司的估值，市場(chǎng)仍需要去探索，在這個(gè)過程中，波動(dòng)在所難免。但是，在國內(nèi)醫(yī)藥政策紅利和巨大未滿足

的臨床需求下，創(chuàng)新藥行業(yè)仍是一個(gè)容量巨大、有望百花齊放的藍(lán)海。

對(duì)標(biāo)已經(jīng)發(fā)展較為成熟的美國生物科技行業(yè)，以XBI指數(shù)（S&P BIOTECH ETF）為例，行業(yè)長坡厚雪潛質(zhì)并沒有改變。雖然在過往十三年以來，XBI指數(shù)經(jīng)歷高峰也經(jīng)歷低谷期，但整體回報(bào)率依舊跑贏大盤標(biāo)普500指數(shù)，優(yōu)秀個(gè)股更是跑出長牛走勢(shì)。

反觀國內(nèi)市場(chǎng)，自醫(yī)改以來，頭部藥企從仿制藥加速轉(zhuǎn)型向創(chuàng)新藥企發(fā)展，不少生物科技新秀也從BIC/FIC彎道超車，縮短海內(nèi)外創(chuàng)新研發(fā)差距，為更多患者帶來希望。

如今的市場(chǎng)波動(dòng)，更像是在國際宏觀影響下的映射?；蛟S，對(duì)待biotech，我們更應(yīng)該做的是多一份耐心，多一份信心。在當(dāng)下的弱勢(shì)行情下，信心比黃金更重要。

圖表三：XBI走勢(shì)情況

數(shù)據(jù)來源：WIND，格隆匯整理 數(shù)據(jù)截至6月20日收盤

白線：XBI指數(shù)，黃線：標(biāo)普500指數(shù)

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